2010年3月，陈乔恩受“春猪系列”导演范小天邀请主演了古装神话喜剧《春光灿烂猪九妹》；同年7月，陈乔恩出演了个人的首部大银幕作品，她与黄轩、董璇、曾志伟合作主演了由吴宇森监制的亚运献礼片《激浪青春》；同年11月，陈乔恩又与郭富城、周润发、甄子丹等艺人合作出演了取材自中国古典四大名著之一《西游记》的3D史诗神话片《大闹天宫》，这也是陈乔恩参演的第一部3D电影，而其饰演的铁扇公主也被做成蜡像于2013年进驻杜莎夫人蜡像馆香港分馆 。
2011年4月，陈乔恩主演了古装传奇剧《王的女人》，并在剧中饰演了与以往恶毒形象不尽相同的另类吕后，同年8月，陈乔恩出演了由黄真真执导的催泪言情片《倾城之泪》，她在片中与窦骁搭档演绎其中的“第三滴泪-雨之泪”，这也是陈乔恩首部公映的电影作品；同年9月，陈乔恩在阔别偶像剧领域两年之后回归，她在湖南卫视制作的都市时尚剧《胜女的代价》中饰演了御姐范十足的女主角林晓洁，此剧在播出后则刷新了湖南卫视当年黄金档电视剧收视纪录 。与此同时陈乔恩还作词并献唱了该剧的片头曲《喜欢孤独》，这也是其阔别歌坛四年后的首度发声，而这首歌在以搜索量为指标的百度中文金曲榜中连续两周获得榜单冠军 。

2012年1月，陈乔恩出演了现代都市迷情片《幸福迷途》；同年3月，陈乔恩主演了根据金庸同名小说改编的古装武侠剧《笑傲江湖》，并在剧中饰演了亦正亦邪又充满柔情的女版东方不败，这也是其首次挑战武侠角色，陈乔恩则打破了此前对她饰演此角色的诸多质疑，而被媒体誉为“最妩媚版东方不败”，并赢得了众多内地观众的喜爱与称赞，同时陈乔恩也取得了Vlinkage艺人新媒体指数单日第一平均指数9.2387、最高9.8000的优异成绩，并连续占据Vlinkage搜索榜榜首达47天；同年10月，陈乔恩受邀主演了根据香港作家张小娴同名小说改编的的舞台剧《面包树上的女人》，并在剧中演绎了女主角陈韵一段从22岁到28岁的爱情经历，该作品也是陈乔恩的舞台剧首秀。之后，此剧分别在上海人民大舞台和北京保利国际剧院演出二十场，并取得了优异的票房成绩，陈乔恩个人也凭借此角色获得了第四届现代戏剧谷2013壹戏剧大赏年度新锐女演员提名。

 2013年9月，陈乔恩与苏有朋、林俊贤、洪晓熙等艺人合作出演了烧脑悬疑片《最佳嫌疑人》，并在片中饰演了一位真爱小三安琪儿，同年11月，陈乔恩又主演了根据念一小说《锦绣缘》改编的复古年代剧《锦绣缘华丽冒险》，并在剧中饰演了善良坚强却在乱世中孤独飘零的女主角荣锦绣，这也是陈乔恩首次尝试出演年代剧，而此剧在播出后则以平均收视率百分之1.994，市场份额百分之5.558的成绩取得全国同时段电视剧收视第一，其网络播放量更是仅在一家视频网站便突破10亿，微博话题阅读量也同样超过了10亿，而陈乔恩也成为了各大热搜榜的话题人物 。
2014年2月，陈乔恩出演了韩寒自编自导的公路喜剧片《后会无期》，并在片中饰演了踏实奋斗的邻家女孩周沫；同年3月，陈乔恩又主演了都市轻喜剧《嫁个老公过日子》，并在剧中饰演了嫁到传统北京四合院里的台北漂亮空姐陈佳玉，这也是陈乔恩首次主演当代家庭剧；同年5月，陈乔恩又与宋慧乔、邬君梅、杨佑宁、窦骁等艺人合作主演了伊能静的导演处女作《我是女王》；同年8月，陈乔恩还与张翰搭档主演了青春时尚片《既然青春留不住》；同年10月，陈乔恩还主演了年代热血剧《偏偏喜欢你》，并在剧中饰演了帅气干练的民国军校女教官钱宝宝，此剧在播出后则再一次获得了全国黄金档电视剧收视冠军。 
2015年，陈乔恩出演了叶念琛执导的现代剧情片《十月初五的月光》；同年3月，陈乔恩参加了湖南卫视吉星报喜元宵喜乐会，并在晚会上演唱了歌曲《梅兰梅兰我爱你》；随后，她又与李保田、孙艺洲、周秀娜联袂主演了以上世纪五十年代北京城市发展为背景的文化剧情片《北京时间》；与此同时，陈乔恩还作为嘉宾成员参加了户外竞技真人秀节目《奔跑吧兄弟第二季》，并与李晨、郑恺、杨颖等人共同赢得了第五期《东厂大战锦衣卫》的优胜；同年5月，陈乔恩主演的舞台剧《面包树上的女人》开始在上海和北京进行第二轮演出；同年8月9日，陈乔恩又凭借《锦绣缘华丽冒险》获得了第十七届华鼎奖中国近代电视剧最佳女演员的殊荣。